降钙素基因相关肽与缺血性脑性脑损伤关系的研究
摘要： 降钙素基因相关肽(calcitonin genereptide，CGRP)是一种由37个氨基酸组成的生物活性多肽，广泛分布于神经系统和脑血管系统及其他一些非神经组织，参与机体许多功能的调节，与多种疾病有着密切关系。本文就CGRP对缺血性脑损伤的保护作用作一简述。
关键词: 降钙素基因相关肽；缺血性脑损伤；研究进展
1 CGRP增加脑血流
CGRP能缓解脑动脉痉挛、扩大血管，善侧枝循环，而增加缺血脑组织血供。Holland［1］等研究发现：大脑中动脉闭塞后，CGRP缺血半球血流量降低的水平较对照组低。张鑫［2］等人应用脂质包裹的人降钙素基因相关肽(hCGRP)—血捷活素对椎-基底动脉粥样硬化引起的椎-基底动脉供血不全进行治疗，效果明显且未见明显副作用。CGRP增加脑血流量的可能机制：①CGRP与内皮细胞上的受体结合，通过cAMP途径增加细胞内Ca2+浓度，上调一氧化氮合酶（NOS）产生NO。NO穿过细胞膜，活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，经cGMP通路活化蛋白激酶G，后者作用于Ca2+ATP酶,使细胞内游离Ca2+浓度下降而舒张平滑肌；②CGRP与平滑肌受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，促进Ca2+从胞浆摄入至细胞内的膜结构中，阻断Ca2+向细胞内流动,引起细胞内Ca2+浓度下降，最终导致钙调蛋白形成、肌球蛋白轻链激酶、肌动球蛋白的ATP酶激活障碍，产生扩血管效应。
2 CGRP调节能量代谢
在缺血缺氧状态下，ATP的产生减少，无糖酵解增加，产生大量的乳酸，PH下降，而细胞内H+清除障碍，细胞内H+增多，激活与CL-/HCO3-偶联的Na+H+交换通道,促进Na+、Cl-进入细胞并伴有大量H2O摄入，促发并加重脑水肿。同时进入线粒体内Ca2+的不能封存，导致细胞内Ca2+浓度异常升高，触发一系列病理反应，如脂质和蛋白质分解、微管解聚、蛋白质磷酸化及兴奋性氨基酸释放，进一步加重损伤。再灌注血供恢复后，缺血期堆积的ATP降解产物黄嘌呤产生大量的H2O2和氧自由基，这些产物一方面可诱发炎症反应，另一方面可引起细胞内DHA、RNA、氨基酸、蛋白质等的氧化、交联、变性或降解。因此，脑缺血所致的乳酸中毒可严重损害神经元、胶质细胞和毛细血管内皮细胞，产生广泛的脑损伤。在脑缺血前预防性地给予CGRP可使缺血后全脑乳酸水平降低，ATP水平增加，随CGRP给予时间的延长，ATP含量增加越明显。但CGRP的这一作用存在最佳剂量，即超过一定剂量后ATP含量不再明显增加［3］。
3 CGRP与损伤级联反应
损伤级联反应包括兴奋性毒性、梗死组织周围去极化、炎症和细胞凋亡等病理生理过程。它们均由缺血引发，彼此重叠而又互相联系［4］。
3.1 CGRP与兴奋性毒性 脑缺血缺氧后兴奋性氨基酸（EAA），主要是谷氨酸浓度升高，引起突触后神经元一系列反应，对神经产生兴奋毒性作用。EAA造成的神经细胞毒性作用主要有两个过程：一是以Na+、Cl、H2O的内流，发生以细胞水肿为特征的急性损伤过程；二是通过激活EAA受体，直接或间接启动Ca2+通道, Ca2+大量内流，Na+Ca2+交换减弱,以及三磷酸肌醇(IP3)使细胞贮存Ca2+释放增加，细胞内Ca2+超载,造成神经元变性坏死的迟发性损伤过程［5］。Ca2+内流以及自由基积聚是EAA兴奋性的主要机制主要产生下列病变：①细胞膜、细胞器膜的不饱合脂肪酸发生脂质过氧化反应，降解磷脂使其活性丧失；②增加细胞膜对Na+、Ca2+以及大分子物质的通透性，细胞发生水肿、释放兴奋性递质；③使细胞的生物酶活性丧失或转化为对细胞有害的酶；④破坏线粒体呼吸功能，能量生成障碍，大量溶酶体溢出胞质，促使神经元自溶。CGRP可抑制高阈值钙离子通道，降低细胞膜Ca2+通透性，从而拮抗缺氧引起的细胞内钙超载，对神经元有直接的保护作用。
3.2 CGRP与梗死周围去极化 缺血性脑损伤时，缺血中心区的细胞出现低氧性去极化而不能复极，梗死周围附近（半暗带）由于保留了部分再灌注，细胞可以复极但也消耗了部分能量，细胞仍可对胞外谷氨酸和K+水平增加产生去极化反应，这种重复去极化称为梗死周围去极化［6］。梗死周围去极化的程度与梗死灶大小有关。静脉注射CGRP可减少梗死灶的面积，可能与CGRP能有效抑制梗死周围去极化、逆转半暗区蛋白质合成的抑制有关。
3.3 CGRP与炎症在脑缺血及再灌注过程中，炎症细胞、细胞因子导致脑组织炎症反应，与之关系密
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