角质细胞生长因子及其防护作用的研究
摘要：角质细胞生长因子（keratinocyte growth factor, KGF）是在1989年由Rubin等［1］从人胎肺成纤维细胞的培养上清中分离并纯化的，并发现具有促进小鼠角质细胞有丝分裂的作用，故将其定名为角质细胞生长因子。KGF是具有肝素结合特性的成纤维细胞生长因子超家族中的成员，又称为FGF7［2］。
关键词: 角质细胞生长因子；成纤维细胞；上皮细胞；细胞凋亡
1 KGF及其分子结构
1.1 KGF的分子结构 KGF基因编码194个氨基酸残基的蛋白质，包含一个供分泌的信号肽和N端的糖基化位点。由于N端没有糖基化，在细菌中表达的KGF为21 kD的蛋白分子［3］，而哺乳动物细胞产生的KGF因N末端糖基化及与多肽链结合的糖蛋白不同，分子量为26~28 kD的单链多肽［1］。重组KGF比天然KGF的有丝分裂原性的专一活性高10倍左右，不经糖基化修饰是否是KGF有丝分裂原活性提高的原因尚待进一步研究［4］。蛋白肽链氨基酸序列分析表明，KGF与FGF家族的其它成员相比，在多肽链C端有35%~45%的同源性，而KGF端的64个氨基酸是独特的［5］。
1.2 KGF的表达及调控 已经证实，胚胎、新生儿和成人上皮细胞起源的成纤维细胞和来自肺、肝、角膜、皮肤、乳腺、胃肠道、肾、膀胱、前列腺、卵巢等器官的间质细胞以及血管内皮细胞、平滑肌细胞均可表达KGF，而内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、黑色素细胞不表达KGF［6，7］。上皮细胞表达其特异受体KGFR，KGF主要以旁分泌的方式发挥生物学功能。以往认为上皮细胞不表达KGF，但最近实验发现前列腺上皮细胞和前列腺癌［8］细胞以及卵巢上皮细胞和卵巢癌上皮细胞［9］以自分泌方式表达KGF，成人脑组织亦有表达［10］。KGF的表达受IL1、IL6、TGFα等许多细胞因子的正调控。IL1是最强的诱导剂，在肺和真皮的成纤维细胞中，从RNA和蛋白质水平都可证明此诱导作用的存在。KGF的表达还受激素的正调控。在人前列腺中，雄激素二氢睾酮刺激KGF mRNA及蛋白的表达［11］，而雌激素17β雌二醇促进乳腺基质KGF mRNA及蛋白表达［12］。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）通过旁分泌的途径显著地提高上皮成纤维细胞中KGF mRNA、蛋白的表达及分泌［13］。
1.3 KGF受体（KGFR）的结构 KGFR是酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK）的家族成员，它和bek/FGFR2基因是相同基因在转录过程中剪切不同的外显子形成的剪接变异体。KGFR的配体结合区除信号肽外,还含有2个或3个免疫球蛋白(Ig)样结构域，在IgⅠ和IgⅡ 结构之间含有主要由天冬氨酸和谷氨酸等8个氨基酸构成的酸性氨基酸序列。在第三个Ig样结构中有一部分呈突起状。第一个被克隆出来的KGFR含有IgⅡ和IgⅢ两个Ig样结构，以后从人或小鼠乳腺上皮细胞克隆出来的KGFR均含有三个Ig样结构，但它们具有同样结合配体的能力，提示IgⅠ结构域不参与配体的结合。第三个Ig样结构的羧基端和相邻柄区的49个不同顺序的氨基酸序列决定了KGFR和bek/FGFR2基因与配体结合的特异性差异，此区两者的同源性仅为47%［5］。KGFR IgⅢ羧基端区域是KGF的结合域［14］。KGFR上的糖蛋白是KGFR与KGF结合所必需的基团，不同的糖基影响不同组织KGFR和KGF的亲和性［15］。
2 KGF生物学功能
2.1 促进上皮细胞增殖与分化 体外研究显示，KGF刺激角质细胞DNA合成的能力比TGFα和EGF强2~10倍［1］。刘琳等［16］研究表明，外源性的KGF2在50~100 μg/ml浓度时可明显提高碱烧伤后兔角膜上皮细胞的愈合率，且呈剂量依赖性，消除了角膜损伤对新生血管的刺激作用，从而间接抑制了新生血管生长。推测KGF可能通过刺激角膜缘上皮干细胞的增生和移行而促进角膜上皮损伤的愈合。减少肝细胞的变性坏死，促进肝细胞增殖与合成代谢，减少肝星状细胞激活从而减少纤维组织增生而发挥抗纤维化作用［17］。马骏等［18］实验发现，KGF（5 mg/kg）可引起肺Ⅱ型细胞的增殖，主要表现为BrdUrd标记指数的升高及倍增时间的降低，这种增殖效应短暂，第7天回至正常。这为进一步将KGF作为肺肿瘤放疗的保护剂研究打下了理论基础。KGF及KGFR在整个胃肠系统中均有表达，具有刺激胃肠系统上皮细胞增殖和分化的功能，对保持胃肠粘膜的完整性和促进损伤修复有和重要作用。静脉给予大鼠KGF能减轻由非甾体类抗炎药物引起
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