谈抗乙型肝炎病毒核苷类似物的耐药机制

5倍者仍被认为敏感,升高5~10倍为部分耐药,>10倍为耐药。 
　　2.2.3 临床耐药(clinical resistance)是指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV复制一度被抑制后又出现HBV-DNA反跳,同时伴有丙氨酸转氨酶(ALT)升高。如血清HBV-DNA转阴后出现HBV-DNA反跳。

　　2.3 HBV耐药的机制 
　　LMV等核苷(酸)类似物的作用靶点是HBV的带有逆转录酶活性的DNA聚合酶,该酶由P基因编码,当P基因自然发生变异或在药物的压力下发生变异,引起DNA聚合酶空间结构改变时,LMV的抑制作用丧失或减弱,出现病毒耐药。最常见的HBV耐药变异发生在其DNA聚合酶的YMDD(酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基序上。Bartho lom ew 等[4]检测了与拉米夫定长期应用相关的DNA 变异。他们发现了YMDD主型区发生耐药的点突变通常有两种形式。一种为第741位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T),其编码的550位的蛋氨酸变为异亮氨酸(YMDD→Y IDD); 另一种为第739位腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A →G), 其编码的550位的蛋氨酸变为颉氨酸(YMDD→YVDD)。这两种变异均导致了拉米夫定与多聚酶亲和力的下降或消失。YIDD和YVDD变异所诱导的HBV耐药已得到较多体内外实验的证实。 
　　 
　　3 发生变异后的治疗对策
　由于停用拉米夫定会造成野毒株再现,有加重甚至使病情恶化的危险,因此继续应用拉米夫定是比较慎重的行为。我国拉米夫定临床应用专家指导小组的指导意见为:若AT<2ULN,临床情况良好,ALT<5ULN,无黄疸,可严密监视下继续用药;若ALT>5ULN,伴出现TB>85.5mmol/L,A<35.0g/L,PTA<60%,出现明显失代偿的临床表现,HBV-DNA高于治疗前水平,应停止拉米夫定治疗。将来,联合治疗可能会成为较为普遍的治疗方式，具体来讲，对于已经产生拉米夫定耐药的患者,可加用阿德福韦治疗，要比单用阿德福韦好，也可换成恩替卡韦治疗,但有产生恩替卡韦耐药的危险性，也可加用替诺福韦。对于阿德福韦耐药的患者,可加用拉米夫定治疗,此种治疗可能优于拉米夫定单用;对于未出现过拉米夫定耐药者,也可换成恩替卡韦治疗。 
　　总之，LAM使不适合IFN2α治疗HBV的患者有了第2治疗选择，不良反应轻、治疗方便是其优点。但其耐药性的产生是影响其应用的重要缺陷,如何减少耐药、避免耐药是研究重点。而新型的核苷类似物等抗病毒药物的应用提供了新的可行性治疗措施，几种核苷类药物或核苷类药物与其它药物(如免疫调节剂)的联合或序贯治疗HBV感染,是今后防止耐药、提高