中医药防治老年性痴呆研究中几个关键问题的思考

　　2　实验动物模型的选择

　　目前AD实验动物模型的滞后在很大程度上制约了AD的机理研究和治疗药物的筛选。已有的AD动物模型包括非转基因模型和转基因模型两大类。非转基因AD模型种类繁多，包括有物理(手术、电、热等)和化学(神经毒剂如鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中药樟柳碱、AF64A等)损毁胆碱能神经元［8～11］、氯化铝诱导［12～14］、自然衰老［15］、SAM系老化鼠［16］、神经纤维缠结模型［17］、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，βAP)脑内注射等。

　　转基因AD小鼠模型的研究是近年AD模型研究中的重要内容。主要集中在淀粉样蛋 白前体(amyloid protein precusor, APP)转基因模型上［18，19］。其方法是将选定的待转录的APPcDNA基因片段注射到受精卵雄原核内，再将受精卵移植到假孕的母鼠宫腔内。形态学的研究表明该小鼠内出现了许多AD的病理学特征的改变——包括细胞外βAP蛋白的沉积、神经炎斑、突触的丢失和小胶质细胞增生等。

　　在以前的绝大多数AD动物模型中，无论是转基因模型还是非转基因模型都有尚未解决的问题：

        即只是针对AD病理的某一方面来造模的，只能模拟AD诸多病理变化中的一个侧面。相比AD的多成因发病和错综复杂的病理过程来说，均有较大的差距。例如，转基因模型的问题目前只能针对单一的APP基因进行。但AD是一种多基因关联性疾病，已经基本肯定包括第21、14、19和1号染色体上的基因突变与AD发病有关［20］。同时转基因动物还存在难以重复、外源性基因表达不稳定和成本昂贵等问题。特别是在选择转入的基因片段、启动子以及母代小鼠种系等方面均存有分歧［21］，尚需进一步研究。因此，我们提出建立复合AD模型的思路。我们尝试建立一种D-半乳糖致亚急性衰老合并脑迈耐特基底核(nucleus basalis of Meynert, nbM)损毁的复合AD大鼠模型。它是在国内外广泛使用的D-半乳糖致亚急性衰老提供一个老化背景的基础上，再以鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid, IBO)损毁脑nbM模拟AD胆碱能功能缺失的多因素复合实验性AD大鼠模型。我们认为这样的复合模型可能较以前的单因素AD动物模型更贴近AD复杂的病理变化过程，尤其是更适合用于探讨中药多靶点作用机制和有效药物筛选的研究模型。我们已有的部分研究提示，该模型在学习记忆、胆碱能和神经肽能系统等方面都表现出广泛的类AD的病理改变［22～24］。

　　3　中医病因病理、证候特点及防治原则

　　古代中医学中无“老年性痴呆”的病名，但类似痴呆症状的描述可散见于呆证、文痴、武痴、善忘、语言颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。《左传》谓：“不慧，盖世所谓白痴”，“成十八年，周子有兄而无慧，不能辨菽麦，不知分家犬”。《内经》中有类似病证生理病理方面的阐述，如《灵枢·海论》“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢·天论》“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈怠，故好卧……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云“二手脉浮之俱有阳，沉之俱有阴，阴阳皆实者，此为冲督之脉也，冲督用事，则十二经不复朝于寸口，其人皆苦恍惚狂痴……”。明代张景岳不仅首次在《景岳全书》中提出了“痴呆”病名，立有“癫狂痴呆”专论，将痴呆和癫狂区分开来，还对其病因病机、证候特点、治疗预后诸方面均做了较详细的论述。指出痴呆的预后在于“胃气之强弱”，创立了七福饮和大补元煎等方剂。清代陈士铎在《辨证录》立有“呆病门”，认为痴呆主要因“痰”而生，并提出主要治法是“开郁逐痰，健胃通气”，“治呆无奇法，治痰即治呆”。并组方洗心汤、转呆汤。张景岳和陈士铎所立诸方在临床上至今仍有一定的实用价值。《医方集解》认为痴呆与“肾精不足”有关。《医学从众录》亦指出：“肾为肝之母而主藏精，精虚则脑海空虚而头重”。清代王清任在总结前人经验的基础上，明确指出“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”。将痴呆的病位定在“脑”。

　　现代中医学家对痴呆病因病机的认识不离虚实两端，本虚标实兼挟多见。虚主要包括肾精亏虚和气血衰少；实则包括痰湿蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病机责之肾肝心脾等脏腑功能失调，肾精失充，气血不足，脑髓失养，痰瘀互结，蒙蔽清窍。

　　痴呆之虚，虽广泛累及肾、脾、心、肝诸脏，但肾虚为其根本。肾精亏虚，脑髓不足始终贯穿该病的全过程。晚近的一些流行病学调查对此提供了较强的证据支持。一项通过对139例AD病人的中医病因病机的分析表明，尽管心肝脾肺肾与AD的发病都有一定的关系，但心肾的功能失调更为明显，其中涉及肾的频次最高，占87.76%(122/139)，其次为心，占71.94%(100/139)［29］。在另一个可疑痴呆(questionable dementia, QD)的中医证候的调查中，发现肾虚证最为常见，占77.05%(47/61)，其次为血瘀证和痰浊证，分别为45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］。可以说，AD治疗应抓住肾虚 的根本，已经得到中医药研究者的广泛认同。